可控氘标记对研究N-烷基类药物的代谢动力学、新药发展的意义

利于半导体光生电子-空穴氧化还原中心协同激活氘标记的水和醇，并以此为绿色、安全的组合型“烷基化”试剂，实现了胺类药物相关分子温和、可控的N-位氘代烷基化反应。得益于水和醇协同激活机制，通过调节同位素标记水和烷基醇的组合模式，实现了药物N-烷基位点氘原子个数**控制，从而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和  -13CH3等多种同位素标记N-烷基类药物。该策略具有条件温和、产率高（高达96%）、氘代率高（多数>95%），易规模化制备，官能团广谱兼容且同位素标记可控等特性。

 

稳定同位素标记在合成化学，质谱分析和生命科学等领域都具有重要的用途。对于稳定同位素氘标记**而言，由于C-D键相比于C-H键更加稳定，氘代**在生物体内由代谢酶，如细胞色素P450(CYP) 、单胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代谢过程可能会大幅减慢或者中止，影响**吸收、分布、代谢、排泄等特性，从而带来许多临床益处，例如延长**半衰期、降低代谢负担、减低药物副作用等。

目前，市场上超50%的畅销药中含有N-烷基结构，因此实现N-烷基位点药物、可控氘标记对研究N-烷基类的药物代谢动力学、新药发展等具有重要意义。

目胺类化合物N-位引入氘甲基的传统方法主要依赖于使用剧毒的CD3I或条件苛刻的N-CO2R/LiAlD4还原法。上述两类氘代试剂价格昂贵、运输和存储的危险性很高、使用过程中氘标记个数无法控制等。因此，急需发展绿色、温和、可控的氘标记策略制备N-烷基类氘代**。

 

水分解制氢技术日趋成熟，但与传统化石能源制氢技术相比成本尚不具备优势。发展水分解制氢与原位用氢技术，提高输出端产品附加值是解决上述问题的思路之一。近年，苏陈良教授课题组聚焦光（电）催化水分解技术催化调控与应用研究，基于水分解技术提出并实现了以重水为氘源的转移氘化反应，制备了一系列高附加值化学品及医药活性分子:如基于重水裂解技术的碳卤键光催化可控氘代（Nat. Commun.，2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386）、高晶度碳化氮光催化烯烃、炔烃高选择性氘代（Adv. Sci. 2019, 1801403）、电化学窗口指导的电催化惰性碳溴键选择性氘代（Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016）等。基于上述基础，针对N-烷基类氘代**可控制备瓶颈问题，以具有合适氧化还原窗口（对比SCE约+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮为半导体光催化材料，利用光生空穴的强氧化能力氧化醇（或氘标记醇）使生成醛，并与胺缩合转化为亚胺中间体，利用光生电子还原质子提供还原氢[H]/[D]（被助催化剂钯所稳定）用于还原亚胺，制得氘标记的N-烷基类化学品和**。通过调节氘代水和烷基醇的组合实现了在胺类化合物N-位点可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3官能团，从而**合成稳定同位素标记可控的N-烷基**。

图一：**氘标记N-烷基类**；b）以氘标记甲醇和水为“组合型甲基化试剂”的半导体光催化机理；3）伯胺、仲胺N-甲基化产物氘标记个数**控制策略。

利用传统方法，目前已有多款N-烷基氘代**开发出来，部分已经进入临床阶段（图1a）。基于光催化水分解技术，在此提出以氘标记水和甲醇为新型组合型烷基化试剂，从而替代氘烷基化试剂，并实现氘标记个数**控制（图1b）。以对甲基苯胺和二苯胺为例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时，可实现伯胺二烷基化产物、仲胺烷基化产物氘标记个数**控制（**引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），实验结果也验证了图1b提出的催化机制。

cas号	中文名称	英文名称
1228765-67-0	伊达拉奉-D5	Edaravone-d5
13292-46-1UN	利福平-D4	Rifampicin-d4
13292-46-1UN	利福平-D8	Rifampicin-d8
	25-去乙酰基利福平D4	25-Desacetyl rifampicin-d4
66521-38-8	褪黑素-D4	Melatonin-d4
204255-11-8UN	奥司他韦磷酸盐-D5	Oseltamivir phosphate-d5
	苯芴醇-D9
	Lumefantrine-d9
	苯芴醇-D9盐酸盐	Lumefantrine-d9 hydrochloride
	伯胺喹-13C,D3	Primaquine-13C,d3
	厄洛替尼-D6盐酸盐	Erlotinib-d6 hydrochloride
1189966-73-1	更昔洛韦-D5	Ganciclovir-d5
1262992-43-7	利福昔明-D6	Rifaximin-d6
1261432-16-9	霉酚酸-13C,D3	Mycophenolic acid-13C,d3
	头孢泊肟酯-D3	Cefpodoxime proxetil-d3
491833-29-5UN	依利格鲁司他-D4	Eliglustat-d4
	4-羟基普萘洛尔-D7	4-Hydroxy propranolol-d7
1133425-75-8	地拉罗斯-D4	Deferasirox-d4
1989660-59-4	乙琥胺-D5	Ethosuximide-d5
1020719-55-4	羟利培酮-D4	Paliperidone-d4
2122245-62-7	阿比特龙-D4	Abiraterone-d4
26787-78-0	阿莫西林-D4	Amoxicillin-d4
1092540-50-5	阿扎那韦 D6	Atazanavir-d6
1217785-83-5	泊沙康唑-D5	Posaconazole-d5
211914-51-1UN	达比加群-D3	Dabigatran-d3
65928-58-7UN	地诺孕素-D8	dienogest-d8
76824-35-6UN	法莫替丁-D4	Famotidine-d4
1004316-88-4UN	可比西他-D8	Cobicistat-d8
	克拉维酸甲酯-D3	Clavulanic acid methyl-d3 ester
1246815-13-3	拉莫三嗪-13C,D3	Lamotrigine-13c,d3
182431-12-5UN	洛美他派-D8	Lomitapide-d8
166432-28-6UN	氯维地平-D7	Clevidipine-d7
72599-27-0UN	美格鲁特-D9	Miglustat-d9
1189713-18-5	美金刚盐酸盐-D6	Memantine-d6 hydrochloride
151096-09-2UN	莫西沙星-D4	Moxifloxacin-d4
81846-19-7UN	曲前列尼尔-D4	Treprostinil-d4
150812-12-7UN	瑞替加滨-D4	Retigabine-d4
155213-67-5UN	瑞托那韦-D6	Ritonavir-d6
1401416-00-9	索利那新-D5	Solifenacin-d5
52-53-9UN	维拉帕米-D7	Verapamil-d7
1129540-33-5	紫杉醇-D5	Paclitaxel-d5
132183-78-9	卡马西平-D10	Carbamazepine-d10
1286129-04-1	非诺特罗氢溴酸盐-D6	Fenoterol-d6 hydrobromide
1189658-09-0	特布他林-D9	Terbutaline-d9 hcl
38363-40-5UN	喷布洛尔-D9	Penbutolol-d9
1325559-14-5	妥布特罗-D9盐酸盐	Tulobuterol-d9 hydrochloride
64-75-5UN	盐酸四环素-D6	Tetracycline-d6 hydrochloride
	盐酸强力霉素-D3	Doxycycline-d3 hydrochloride
79-57-2UN	土霉素-D6	Oxytetracycline-d6
33830-10-3	1-金刚烷-D15-胺	1-Aminoadamantane-d15
	甲砜霉素-D3	Thiamphenicol-d3
	氟苯尼考-D3	Florfenicol-d3
1132662-08-8	卡培他滨-D11	Capecitabine-d11
358731-91-6	地塞米松-D5	Dexamethasone-d5
922731-01-9	奥美拉唑-D3	Omeprazole-d3
1216432-56-2	硫酸羟氯喹-D4	Hydroxychloroquine-d4 sulfate
1432063-88-1	磷酸西他列汀-D4	Sitagliptin-d4 phosphate
73565-87-4	9,11,12,12-氢化可的松-D4	Cortisol-9,11,12,12-d4
349554-00-3	依那普利拉-D5	Enalaprilat-d5
89778-26-7	托瑞米芬-D6	Toremifene-d6
1632484-77-5	色瑞替尼-D7	Ceritinib-d7
220620-09-7	替加环素-D9	Tigecycline-d9
163165-75-1	阿特拉津-D5	Atrazine-d5
1346599-45-8	阿齐沙坦-D5	Azilsartan-d5
871700-17-3UN	曲美替尼-D4	Trametinib-d4
1132654-54-6	鲁拉西酮-D8盐酸盐	Lurasidone-d8 hydrochloride
934295-48-4	雷贝拉唑-D4	Rabeprazole-d4
1185242-90-3	霉酚酸-D3	Mycophenolic acid-d3
	瑞博西尼-D6	Ribociclib-d6
352431-33-5	曲安奈德-D7	Triamcinolone acetonide-d7
350818-67-6	盐酸金刚乙胺-D4	Rimantadine-d4 hydrochloride (ethyl-d4)
1356383-11-3	精氨酸加压素-D5	Arginine vasopressin-d5
1219798-89-6	氢氯噻嗪-D2	Hydrochlorothiazide-3,3-d2
1398044-48-8	利格列汀-D3	Linagliptin-d3
121679-13-8UN	纳拉曲坦-D3	Naratriptan-d3
1353867-92-1	阿苯哒唑-D3	Albendazole-d3
1185240-53-2	苯芴醇-D18	Lumefantrine-d18
1015856-57-1	诺氟沙星-D5	Norfloxacin-d5
1216601-32-9	依诺沙星-D8	Ribociclib-d6
	美托拉索-D7	Metolazone d7
851528-09-1	利多卡因-D10	Lidocaine-d10
1185039-30-8	格列齐特-D4	Gliclazide-d4
1185179-33-2	阿昔洛韦-D4	Acyclovir-d4
1219805-53-4	金刚烷胺-D6	Amantadine-d6
338-69-2UN	D-丙氨酸-D7	D-Alanine-d7
53795-92-9	DL-丙氨酸-2,3,3,3-D4	DL-Alanine-2,3,3,3-d4
18806-29-6	L-丙氨酸-2,3,3,3-D4	L-Alanine-2,3,3,3-d4
74280-71-0	L-丙氨酸-D7	L-Alanine-d7
15595-35-4UN	L-精氨酸盐酸盐-D4	L-Arginine:HCL-d4
204244-77-9	L-精氨酸盐酸盐-D7	L-Arginine:HCL-d7
5794-13-8UN	L-天冬酰胺水合物-D3	L-Asparagine:H2O-d3
3842-25-9	L-天冬氨酸-D3	L-Aspartic acid-d3
14341-75-4	DL-天冬氨酸-D3	DL-Aspartic acid-d3
	L-瓜氨酸-D7	L-Citrulline-d7
372-75-8UN	L-瓜氨酸-D4	L-Citrulline-d4
372-75-9UN	L-瓜氨酸-5,5-D2	L-Citrulline-5,5-d2
52-90-4UN	L-半胱氨酸-D3	L-Cysteine-d3
130633-02-2	L-半胱氨酸-D2	L-Cysteine-d2
124051-54-3	DL-半胱氨酸-D2	DL-Cysteine-d2
	L-胱氨酸-D4	L-Cystine-d4
14341-79-8	DL-谷氨酸-D5	DL-Glutamic acid-d5
2784-50-1	L-谷氨酸-D5	L-Glutamic acid-d5
56-86-0UN	L-谷氨酸-D3	L-Glutamic acid-d3
96927-56-9	DL-谷氨酸-D3	DL-Glutamic acid-d3
14341-78-7	L-谷氨酰胺-D5	L-glutamine-d5
4896-75-7	甘氨酸-D2	Glycine-d2
4896-77-9	甘氨酸-D5	Glycine-d5
73-32-5UN	L-异亮氨酸-D10	L-Isoleucine-d10
87828-86-2	L-亮氨酸-D3	L-Leucine-d3
106972-44-5	L-亮氨酸-D10	L-Leucine-d10
29909-01-1	DL-亮氨酸-D10	DL-Leucine-d10
92751-17-2	L-亮氨酸-D7	L-Leucine-d7
657-26-1UN	L-赖氨酸二盐酸盐-D4	L-Lysine:2HCL-d4
617-68-5UN	DL-赖氨酸二盐酸盐-D4	DL-Lysine:2HCL-d4
657-26-1UN	L-赖氨酸二盐酸盐-D9	L-Lysine:2HCL-d9
347841-40-1	L-鸟氨酸盐酸盐-D6	L-Ornithine:HCL-d6
3184-13-2UN	L-鸟氨酸盐酸盐-D4	L-Ornithine:HCL-d4
3184-13-3UN	L-鸟氨酸盐酸盐-D2	L-Ornithine:HCL-d2
1069-31-4UN	DL-鸟氨酸盐酸盐-D7	DL-Ornithine:HCL-d7
	L-鸟氨酸盐酸盐-D7	L-Ornithine:HCL-d7
54793-54-3	L-苯丙氨酸-D	L-Phenylalanine-d
150-30-1UN	DL-苯丙氨酸-D	DL-Phenylalanine-d
221346-31-2	L-苯丙氨酸-D2	L-Phenylalanine-d2
17942-32-4	L-苯丙氨酸-D8	L-Phenylalanine-d8
362049-55-6	D-苯丙氨酸-D5	D-Phenylalanine-d5
56253-90-8	L-苯丙氨酸-D5	L-Phenylalanine-d5
284664-89-7	DL-苯丙氨酸-D5	DL-Phenylalanine-d5
65807-21-8	DL-脯氨酸-D7	DL-Proline-d7
65807-22-9	L-脯氨酸-2,5,5-D3	L-Proline-2,5,5-d3
39063-89-3	L-脯氨酸-D7	L-Proline-d7
70094-78-9	DL-丝氨酸-D3	DL-Serine-d3
105591-10-4	L-丝氨酸-D3	L-Serine-d3
95034-57-4	L-丝氨酸-D2	L-Serine-d2
72-19-5UN	L-苏氨酸-D5	L-Threonine-d5
73-22-3UN	L-色氨酸-D8	L-Tryptophan-d8
1202359-57-6	D-色氨酸-D5	D-Tryptophan-d5
62595-11-3	L-色氨酸-D5	L-Tryptophan-d5
556-03-6UN	DL-酪氨酸-3,3-D2	DL-Tyrosine-3,3-d2
72963-27-0	L-酪氨酸-3,3-D2	L-Tyrosine-3,3-d2
130551-49-4	L-酪氨酸-D7	L-Tyrosine-d7
60-18-4	L-酪氨酸(RING-2,6-D2, 2-D)	L-Tyrosine(ring-2,6-d2, 2-d)
	DL-酪氨酸(RING-3,5-D2)	DL-Tyrosine(ring-3,5-d2)
30811-19-9	L-酪氨酸(RING-3,5-D2)	L-Tyrosine(ring-3,5-d2)
62595-14-6	L-酪氨酸(RING-D4)	L-Tyrosine(ring-d4)
	L-缬氨酸-2,3-D2	L-Valine-2,3-d2
203784-63-8	DL-缬氨酸-D8	DL-Valine-d8
35045-72-8	L-缬氨酸-D8	L-Valine-d8
	L-缬氨酸-3-D	L-Valine-3-d
1337883-32-5	DIZPK	DIZPK
66148-15-0	烟酸-D4	Nicotinic-d4 acid
118584-54-6	维生素 D3-D6	Vitamin D3-26,26,26,27,27,27-d6
113892-08-3	α-生育酚-D6	α-Tocopherol-d6
66034-51-3	D-葡萄糖-1,2,3,4,5,6,6-D7	D-Glucose-1,2,3,4,5,6,6-d7
285979-70-6	氯化胆碱-1,1,2,2-D4	Choline-1,1,2,2-d4 chloride
67034-83-7	脱氢表雄酮-D2	Dehydroepiandrosterone-16,16-d2
60816-17-3	胆固醇-26,26,26,27,27,27-D6	Cholesterol-26,26,26,27,27,27-d6
127684-08-6	7-酮基胆固醇-D7	7-Ketocholesterol-25,26,26,26,27,27,27-d7
61574-54-7	妊娠烯醇酮-D4	Pregnenolone-d4
91318-10-4	己烯雌酚-D8	Diethylstilbesterol-d8
83199-47-7	胆固醇-D7	Cholesterol-d7
53866-34-5	雌酮-D4	Estrone-2,4,16,16-d4
15775-74-3	4-烯-3,20-二酮-D9	Progesterone-d9
1354782-02-7	N-甲基-2'-脱氧腺苷-D3	2'-Deoxy-n-methyladenosine-d3
24897-52-7	尿嘧啶-D2	Uracil-5,6-d2
106391-24-6	胞嘧啶-D2	Cytosine-5,6-d2
40632-25-5	胞苷-5,6-D2	Cytidine-5,6-d2
334473-41-5	二氢尿嘧啶-D4	Dihydro Uracil-d4
37621-57-1	1-溴萘-D7	1-Bromonaphthalene-d7
93951-84-9	2-氯萘-D7	2-Chloronaphthalene-d7

上述产品仅用于科研，不可用于人体实验！